Matías Tellado¹ Lluis M. Mir ²Felipe Maglietti^3 *

• ¹ VetOncologia, Buenos Aires, Arjantin
• ² Université Paris-Saclay, CNRS, Gustave Roussy, Onkogenezin Metabolik ve Sistemik Yönleri (METSY), Île-de-France, Fransa
• ³ Instituto Universitario del Hospital Italiano-CONICET, Buenos Aires, Arjantin

Elektrokemoterapi (EKT), tümör hücrelerine kemoterapötik ilaç alımını (bleomisin, sisplatin veya kalsiyum) artırmak için elektrik darbelerinin uygulanmasından oluşur. Veteriner onkolojisinde çok değerli bir tedavi seçeneği haline gelmiştir. Sadece palyatif tedavi olarak değil aynı zamanda küratif yaklaşım açısından da faydalı, etkili ve güvenli bir tedavi yöntemidir. Tedavinin yeterli şekilde yapılması, minimum seansta en iyi sonuçların alınmasını sağlayacak ve komplikasyonları azaltacaktır. Mükemmel sonuçlar elde etmek için genellikle tek seans yeterlidir ancak tedavi tekrarlanabilir. Lezyonların tam olarak tedavi edilememesi veya çok genişlemiş olması durumunda veya yeni lezyonların ortaya çıkması durumunda birkaç seans gerekli olabilir. EKT, elektrotların erişebildiği herhangi bir histolojideki yüzeysel veya oral tümörler için etkilidir. İntravenöz bleomisin tercih edilen ilaç ve uygulama yoludur; seçilmiş vakalar için diğer uygulama yolları ve ilaçlar bırakılmıştır. 

Elektrokemoterapi: Konsept, Uygulama Alanı ve Avantajları

Elektrokemoterapi (EKT), 1997’den beri Avrupa’da , 2008’den beri de Latin Amerika’da veteriner hekimliğinde uygulanan köklü bir tedavi yöntemidir . Beşeri tıpta kullanımı 1991’de yayınlanan bir klinik araştırmayla başladı (ve 2006’da insan hastalarda EKT için standart çalışma prosedürleri yayınlandığında ve uygun ekipman kullanıma sunulduğunda standart bir tedavi haline geldi .

Veteriner hekimliğinde bakım standardı olarak EKT artık dünya çapında birçok ülkede mevcuttur. Veteriner elektroporatörlerinin üretilmesinden ve örneğin Slovenya, Brezilya ve Arjantin’de eğitim kurslarının açılmasından sonra ECT’nin kullanımı hızlı bir büyüme gösterdi. Yalnızca Latin Amerika’daki etki, Brezilya ve Arjantin’deki yıllık toplantıların dünyanın dört bir yanından kullanıcıları bilgi ve deneyimlerini paylaşmak üzere bir araya getirmesiyle ortaya çıkıyor. Şu ana kadar nispeten az sayıda yayına rağmen, yalnızca Latin Amerika’da 120’den fazla merkezde 20.000’den fazla hasta tedavi edildi (bilgiler 2019’da Brezilya’da düzenlenen son kullanıcı toplantısından alınmıştır).

Başlangıçta EKT, herhangi bir histolojideki kutanöz ve subkütanöz tümörlerin palyatif tedavisi için kullanıldı. Ancak günümüzde tek başına veya diğer tedavilerle kombinasyon halinde birinci basamak tedavi olarak kullanılabilir. Veterinerlik ve insan hekimliği için özel olarak tasarlanmış elektrotların yardımıyla farklı anatomik bölgelerdeki tümörleri tedavi etmek için kullanılmıştır .

ECT, bir elektrik alanının uygulanması yoluyla hücrelerin geçici ve geri dönüşümlü geçirgenleştirilmesinden oluşur. Bu, belirli moleküllerin hücresel alımını artırarak bunların sitotoksik ve antikanser etkinliğini 1000 kata kadar artırır . Bleomisin, sisplatin veya kalsiyum etkili olduğu kanıtlanmış ilaçlardır ve aralarında bleomisin için açık bir avantaj vardır . Bu avantajın ardındaki nedenler, bleomisinin çoğalan hücreleri seçici olarak öldürmesi, çoğalmayan sağlıklı dokuları koruması, bağışıklık sistemi tepkisini tetiklemesi ve tedavi alanında yeterli doz sağlanarak intravenöz olarak uygulanabilmesidir .

İlaç fiziksel bir olayla hücreye girdiğinden, penetrasyon hücre tipine bağlı değildir. Herhangi bir histolojideki tümörler, %70-100 civarında objektif yanıt oranıyla çok iyi sonuçlarla tedavi edilebilir. Bu yüksek yanıt oranı köpeklerde, kedilerde, atlarda ve tabii ki insan hastalarda da gözlemlenebilir . Özellikle malign melanomda erken evrelerde objektif yanıt oranı %90 civarındadır , skuamöz hücreli karsinomlarda %80 civarındadır , sarkoidlerde %97 civarındadır , mast hücreli tümörlerde ise %97 civarındadır . 2 ^cm3’ten az ise %100 civarındadır .

Elektroporasyon darbelerinin uygulanması aynı zamanda tedavi edilen alanda kan akışının anında kesilmesine neden olan bir damar kilitlenme olgusunu da indükler. Bu, tedaviye ek faydalar sağlar; yani ilacın tümör içinde hapsedilmesi, tümörün aç bırakılması ve tedavi edilen alanda anında hemostaz sağlanır .

Bağışıklık tepkisi, tedaviye önemli ölçüde daha düşük yanıt veren bağışıklık sistemi baskılanmış farelerde gösterildiği gibi, tedavinin etkinliğinde çok önemli bir rol oynar (. Ayrıca veteriner hekimlikte bağışıklık sisteminin rolü çok önemlidir çünkü tedavinin etkinliğini arttırır ve hatta bazı özel durumlarda abskopal etkilere bile yol açabilir .

Sonuç olarak, tümörün boyutuna ve konumuna bağlı olarak çoğu durumda bir veya iki seansta çok iyi bir yanıt alınabilmektedir. Terapinin, örneğin kitle küçültme ameliyatı, kemo veya radyoterapi ile kombinasyon halinde etkinliğini artıran diğer tedavi yöntemleriyle birleştirilebileceğini hatırlamak da önemlidir . Son olarak, başka hiçbir tedavi seçeneği mevcut olmadığında ECT uygulanabilir ve yine de iyi sonuçlar alınabilir, bu da ECT’yi veteriner onkolog için çok çekici bir araç haline getirir .

Hassas tıpta tedaviler, hastaların özelliklerine, genetiğine ve çevresel faktörlere göre, etkinliğini artırmak ve yan etkileri azaltmak için seçilir ve kişiselleştirilir . Hassas tıp, bir yandan hastanın ve hastalığının biyolojik ve kimyasal özelliklerine, diğer yandan tedavinin biyolojik ve kimyasal etkilerine dayanır. EKT, fiziksel bir yaklaşım olduğu için hassas tıbba özgün bir katkıdır. Şu ana kadarki tüm klasik fiziksel yaklaşımların (radyoterapi, brakiterapi, kriyoterapi, hipertermi, yüksek frekans odaklı ultrason ve hatta ≪mekanik≫ yaklaşımla cerrahi dahil) ablatif yöntemler olduğunu, yani seçici olarak ayrım yapmadıklarını belirtmek önemlidir. kanserli ve normal hücreler arasında. Aksine EKT ablatif bir yaklaşım değildir. Sonraki bölümlerde tartışılacağı gibi, elektro-geçirgenleştirme ile bleomisin gibi geçirgen olmayan sitotoksik bir ilacın mükemmel kombinasyonu, tümör hücrelerinin çok hassas ve seçici bir şekilde yok edilmesiyle sonuçlanır. Böylece normal hücre ve doku yapılarının korunmasında, klasik kemoterapinin ve ablatif prosedürlerin yan etkileri önemli ölçüde azaltılır. Bu nedenle EKT, hassas tıp için etkili, uygulaması kolay ve güvenli yeni bir yöntemdir. Özellikle, ECT hassasiyeti, tümör kitlesinin kenarlarının ve çevresinin verimli ve güvenli bir şekilde tedavi edilmesine olanak sağlar çünkü bu hacimde bulunan az sayıdaki tümör hücresi elimine edilirken aynı hacimdeki normal hücreler canlı kalacaktır. Kopyalanan hücreleri, yani tümör hücrelerini öldürmedeki bu hassasiyet, EKT’nin neden sağlıklı dokuları koruduğunu ve organ fonksiyonunu koruduğunu açıklamaktadır; bu, bazı hastalarda tedavi seçiminde, özellikle yaşam kalitesinin korunmasında en önemli unsurdur. Bu seçicilik, tedaviye hafif ve kendi kendini sınırlayan yan etkilerin azalmasını sağlar ve hatta kutanöz ve subkütanöz tümörlerin tedavisinde çok iyi kozmetik sonuçlar sağlar . Ayrıca birden fazla ilaca ve hatta radyoterapiye direnç kazandıran genetik özelliklere sahip tümörlerde bile EKT’nin bu engelleri aşma yeteneği nedeniyle hala önemli bir rol oynadığı dikkat çekmektedir. ECT, ilacı hücrelere zorlayarak diğer tedavilerin başarısız olduğu durumlarda mükemmel sonuçlar elde eder. Son olarak, ‘ te gösterildiği gibi yalnızca elektrik darbeleri kendi başına immünolojik bir adjuvan değildir , ayrıca ECT, kanser hassas tıbbındaki başarının önemli bir yönü olan immünojenik hücre ölümüne neden olur.

Veterinerlik ortamında çoğu zaman ECT, insan hastalar için yapılan standart prosedürler takip edilerek gerçekleştirilir ve bu da etkinliğini azaltır. Veteriner hekimlikte EKT, hastaların kendine has özellikleri ve tedavi edilen türler arasındaki farklılıklar dikkate alınarak yapılmalıdır. Maksimum potansiyele ulaşmak için yeterli tedavi planlaması çok önemlidir. Elektrotun uygun seçimi hastanın anatomisine, tümörün konumuna, invazyon derinliğine ve büyüklüğüne bağlı olacaktır. Ayrıca doğru ilacın ve yeterli uygulama şeklinin seçilmesi de çok önemlidir.

Kullanılan İlaçlar

EKT gerçekleştirmek için yalnızca 3 ilaç doğrulanmıştır; intravenöz veya intratümöral olarak uygulanan bleomisin, intratümöral olarak sisplatin veya intratümöral olarak kalsiyum uygulanır.

Tartışma: EKT’nin Veterinerlik Uygulamasında Kullanımı

ECT veteriner hekimliğinde köklü bir uygulamadır. Yüksek etkinliği ve göz ardı edilebilir yan etkileri nedeniyle oldukça hızlı bir şekilde statü kazandı ve diğer tedavi yöntemleri başarısız olduğunda veya hantal olduğunda yeterli tedaviyi sağladığı için.

ECT günümüzde kedilerde, köpeklerde ve atlarda düzenli olarak kullanılsa da, aralarında gelincikler , filler, balıklar, kaplumbağalar , kirpi gibi çeşitli türlerden hastalar da başarıyla tedavi edilmiştir. ), yılanlar , kuşlar , domuzlar ve diğerleri.

İnsan tıbbında EKT çok değerli bir araçtır. Palyatif bir tedavi olarak başladı ve 2006 yılında ESOPE çalışması ve tıbbi sınıf elektroporatör Cliniporator’un (Igea, Carpi, İtalya) onaylanmasının ardından rutin kullanımına başladı. Ana endikasyonları, diğer tedavi yöntemlerine aday olmayan, herhangi bir histolojideki kutanöz ve subkutan tümörlerdir. Son zamanlarda hastanın isteği üzerine ilk yaklaşım olarak yapılabileceği gibi internal, derin yerleşimli tümörlerin tedavisinde de yapılabilmektedir. Amerika Birleşik Devletleri ve dünyanın geri kalanı diğer jeneratörlerin gelişimini takip etti. Latin Amerika’da, başka bir tıbbi sınıf elektroporatörün (BIOTEX SRL, Buenos Aires, Arjantin) onaylanmasının ardından 2020 yılında Arjantin’de kullanımı başladı. Gehl ve arkadaşları tarafından yayınlanan Güncellenmiş EKT Standart Çalışma Prosedürlerinde belirlenen endikasyonların yanı sıra, EKT uygulamalarının karaciğer , beyin , pankreas gibi diğer organlara da yaygınlaştırılması için yoğun araştırmalar yapılmaktadır. ve kemikler . Endoskopik bir elektrot olan EndoVe, kolorektal kanser  ) ve yemek borusunun tedavisi için geliştirildi . EKT günümüzde onkologlar için değerli bir varlıktır. Tek başına veya diğer tedavilerle kombinasyon halinde kullanılabilir ve diğerleri başarısız olduğunda veya mümkün olmadığında yeni bir tedavi seçeneği sunar.

Diğer Terapilerle Kombinasyon

EKT diğer tedavileri engellemez, aksine etkinliğini artırabilir. Bu nedenle ameliyat kemoterapi (, immünoterapi ve radyoterapi gibi birçok standart tedavi, EKT ( 25 ) ile kombinasyon halinde daha etkili olabilir .

^3-4 cm3’ten büyük tümörler için ECT, neoadjuvan sitoredüktif bir araç olarak cerrahi ile birleştirilebilir ve daha az kapsamlı bir cerrahi gerçekleştirilerek fonksiyon veya organ korunmasına olanak sağlanır. EKT aynı zamanda yetersiz rezeke edilmiş kenarların temizlenmesi için adjuvan tedavi olarak da kullanılabilir. Ve son olarak, rezeksiyonun tümör yatağını temizlemek için intraoperatif olarak kullanılabilir 

Radyoterapi, özellikle elektrotların ulaşamayacağı bir alanı istila eden tümörler için EKT ile birlikte kullanılabilir. Bunun tersi de mümkündür; EKT, radyoterapiden sonra radyorezistan nüksetmeleri tedavi etmek için kullanılabilir 

Takip ve Tekrar Tedavi

Takip, hastaların ihtiyaçlarına göre bireysel olarak planlanır ve tedaviden 15 gün sonra, 1, 2, 4 ve 6 ay sonra yapılması önerilir. Her takipte tedaviye yanıtı belgelemek için lezyon ölçülmeli ve fotoğraflanmalıdır.

Tümör tedavi edildikten sonra, çok az nekroz veya hiç nekroz olmadan yavaş yavaş boyutu küçülür. Bleomisinin etki mekanizması DNA iplikçiklerinin kesilmesinden oluşur ve hücreler bölünmeye çalışırken ölürler. Bu nedenle tümör hücreleri ölmek üzere “işaretlenir”, ancak yalnızca bölünmeye çalıştıktan sonra ölürler. Lezyon küçülmeye devam ettiği sürece daha fazla tedavi seansına gerek kalmaz çünkü halihazırda tedavi edilmiş hücreleri tedavi etmenin bir faydası yoktur. Tam tersine doku nekrozuna neden olabilir. Maksimum terapötik etki 6-8 hafta sonra görülür, ancak daha uzun sürebilir. Bazen tümör hareketsiz duruma geçer ve 2-3 ay sonra tekrar küçülmeye başlar.

Yeni bir tedavi seansı planlamadan önce, bir sonraki seansı sabit bir zamanda gerçekleştirmek yerine tam yanıt beklenmelidir. Bu aynı zamanda daha önce tedavi edilmiş bir lezyonun yeniden tedavi edilmesi için de geçerlidir. Daha önce tedavi edilmemiş dokular veya tümörün tedavi edilmeden bırakılmış kısımları durumunda (örneğin atlarda çok büyük lezyonlar olması durumunda), bu tedavi edilmemiş dokuları tedavi etmek için yeni bir seansın ertelenmesine gerek olmadığını unutmayın. Tedavi edilen lezyonların yeniden büyüme göstermesi durumunda yeni tedavi seansının geciktirilmemesi gerekir.

Tümör lizis sendromu çok nadir olmasına rağmen, büyük tümörleri tedavi ederken bunu önlemek için özel önlemler alınmalıdır, her durumda hızlı tanı ve hızlı tedavi esastır.

EKT ile tedavi edilen bir tümörün takibinde dört çeşit evrim görülmektedir. Ortak evrim çoğu durumda olan şeydir . Tümör, ilk şişmenin ardından küçülür ve nihai yanıt elde edilene kadar küçülmeye devam eder. Bazen başlangıçta lezyon eskisi gibi davranır, ancak kısa süre sonra küçülmesi durur. Değişken bir süre aynı boyutta kalır, sonra küçülmeye devam eder. Biz buna iki zamanlı evrim diyoruz . Bu durum, bölünmeyen tümör hücrelerinin hücre bölünme döngüsüne girip, DNA zincirlerini hemen öldürmeden bleomisin tarafından kesildiği için ancak o anda ölmelerine bağlanabilir. Başka bir evrim türü, yüksek hareketsiz hücre popülasyonuna bağlı olarak tedaviden sonra belirgin bir küçülme göstermeyen lezyonlarla karakterize edilir . Biz buna değişim olmayan evrim diyoruz . Tümör kaçış evrimi , ilk azalmanın ardından tümör yeniden büyümeye başladığında görülür . Bu durumda, tümör yeterince tedavi edilmediğinden gecikme olmadan yeni bir tedavi seansı planlanmalıdır (bkz. . Dört vakada yanıt aynı olabileceğinden, tümör gelişiminin yanıttan farklı olduğuna dikkat etmek önemlidir. Bir tedavi seansının tekrarlanıp tekrarlanmayacağına karar vermek için evrim türlerini anlamak önemlidir. İlk üç tip evrimde bekleyip lezyonun yakın takibinin yapılması tavsiye edilir. Özellikle iki zamanlı evrimde ya da değişmeyen evrimde, tümöral kaçış evrimiyle sonuçlanabileceklerinden. İlk üç evrim türünden birini takiben gelişen lezyonların tedavisi gereksiz olabileceği ve hatta aşırı tedavi nedeniyle doku nekrozuna yol açabileceği için bu özellikle önemlidir. Sabit bir lezyon hakkında şüphe varsa, kalan tümörün kalıntı skar dokusuyla karıştırılmaması için biyopsi yapılması önerilir.

SONUÇ

Kliniğimizde elektrokemoterapi; mukozal, submukozal veya oral vb tümör tiplerinde başarıyla kullanılmaktadır.

Randevu için lütfen (212) 727 4751 ‘ i arayabilirsiniz.

Veteriner Hekim Uğur Bazan